Μεταλλάξεις στο γονίδιο FOXG1 έχουν συσχετιστεί με τη συγγενή παραλλαγή του συνδρόμου Rett (RTT) από την πρώτη περιγραφή δύο ασθενών το 2008. Η συνεχής συσσώρευση κλινικών δεδομένων υποδεικνύει ότι η παραλλαγή FOXG1 του RTT αποτελεί διακριτό φαινότυπο, που περιλαμβάνει κυρίως μεταγεννητική μικροκεφαλία, επιληπτικές κρίσεις, υποτονία, αναπτυξιακή καθυστέρηση και αγενεσία του μεσολοβίου.
Παρουσίαση περίπτωσης:
Αναφέρουμε ένα κορίτσι ηλικίας 6 μηνών, που γεννήθηκε στις 38 εβδομάδες κυήσεως μετά από εξωσωματική γονιμοποίηση, το οποίο παρουσίασε δυσκολίες στη σίτιση, ευερεθιστότητα και αναπτυξιακή καθυστέρηση από τους πρώτους μήνες ζωής. Παρατηρήθηκε μικροκεφαλία με διμετωπιαία στένωση, δυσπραξία, φτωχή οπτική επαφή και στραβισμός. Στους 10 μήνες, εμφάνισε εστιακές επιληπτικές κρίσεις και χορηγήθηκε βαλπροϊκό οξύ. Η ανάλυση array-CGH αποκάλυψε διαγραφή 4,09 Mb στην περιοχή 14q12, που περιλαμβάνει τα γονίδια FOXG1 και NOVA1. Η ασθενής παρουσίαζε παρόμοια χαρακτηριστικά με ασθενείς με διαγραφές 14q12, εκτός από τη δυσγενεσία του μεσολοβίου. Η διαταραχή του γονιδίου NOVA1, που προάγει την απόπτωση των κινητικών νευρώνων, δεν έχει συσχετιστεί μέχρι στιγμής με ανθρώπινα φαινότυπα και είναι αβέβαιο αν επηρεάζει τον φαινότυπο της ασθενούς μας.
Δεδομένου ότι η ασθενής μας είναι το πρώτο αναφερόμενο περιστατικό με διαγραφή και των δύο γονιδίων (FOXG1-NOVA1), η λεπτομερής κλινική παρακολούθηση θα βοηθήσει στη περαιτέρω αποσαφήνιση των φαινοτύπων της συγγενούς παραλλαγής Rett.
Λέξεις-κλειδιά:
Σύνδρομο FOXG1, σύνδρομο Rett, NOVA1, Array-CGH, μεταγεννητική μικροκεφαλία, επιληπτικές κρίσεις
Ιστορικό
Από το 2008, όταν περιγράφηκαν αρχικά μεταλλάξεις στο γονίδιο FOXG1 σε δύο ασθενείς με συμπτώματα τύπου Rett, έχουν αναφερθεί πάνω από 90 ασθενείς με μεταλλάξεις στο FOXG1. Το σύνδρομο Rett είναι τυπικά μια φυλοσύνδετη νευροεκφυλιστική διαταραχή που περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Andreas Rett το 1966. Τα συνήθη κλινικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν μεταγεννητική μικροκεφαλία, αυτισμό, επιληπτικές κρίσεις, αναπνευστικές ανωμαλίες, καθυστέρηση ανάπτυξης και απραξία βάδισης. Οι περισσότερες περιπτώσεις τυπικού Rett φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο MECP2 στο Xq28. Οι παραλλαγές του συνδρόμου Rett ταξινομήθηκαν το 2010 από τον Neul et al. σε τρεις κύριες κατηγορίες: διατηρημένη ομιλία, πρώιμες κρίσεις και συγγενής παραλλαγή. Η συγγενής παραλλαγή έχει συσχετιστεί με ετερόζυγες μεταλλάξεις ή διαγραφές στο FOXG1 (14q12).
Παρουσίαση Περίπτωσης
Το παιδί ήταν το μοναδικό παιδί μη συγγενών γονέων, γεννημένο με καισαρική τομή στις 38 εβδομάδες. Βάρος γέννησης 2.990 γρ. (25-50η εκατοστιαία θέση), μήκος 49 εκ. (25-50η), περίμετρος κεφαλής 33 εκ. (10-25η). Το έμβρυο προήλθε από εξωσωματική γονιμοποίηση λόγω χαμηλού αριθμού σπερματοζωαρίων του πατέρα. Η μητέρα έλαβε θεραπεία με Follitropin Beta, hCG και Cetrorelix Acetate.
Ως νεογνό ήταν υποτονικό. Παραπέμφθηκε για κλινική εκτίμηση στους 6 μήνες λόγω ευερεθιστότητας και δυσκολιών σίτισης. Διαπιστώθηκε περιφερική υπερτονία, ψυχοκινητική καθυστέρηση, οριακή μικροκεφαλία (περίμετρος κεφαλής 39 εκ., 3η εκατοστιαία), περιοδικές στερεοτυπίες και ήπια δυσμορφικά χαρακτηριστικά (μικρό μέτωπο, διμετωπιαία στένωση, στραβισμός, φαρδιά βάση ρινός, μακρύ φίλτρο). Βάρος 6,18 κιλά (25η), ύψος 62 εκ. (25η). Έλαβε ρανιτιδίνη για γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση. Οι αιματολογικές, βιοχημικές, μεταβολικές, θυρεοειδικές, αμμωνία και αέρια αίματος ήταν φυσιολογικά. Υπερηχογραφήματα καρδιάς και κοιλίας φυσιολογικά.
Στους 10 μήνες εμφάνισε εστιακές κρίσεις και έλαβε βαλπροϊκό οξύ. Το EEG έδειξε βραδύτερη εστιακή δραστηριότητα και ατρακτοειδείς κυματομορφές (ένδειξη εστιακής εγκεφαλικής δυσλειτουργίας). Η μαγνητική εγκεφάλου έδειξε μόνο κύστη διαφανούς διαφράγματος και ασυμμετρία ημισφαιρίων (αριστερό μεγαλύτερο). Στους 12 μήνες, περίμετρος κεφαλής 40,7 εκ. (πολύ κάτω από 3η), ύψος και βάρος 10-25η. Σοβαρή αναπτυξιακή καθυστέρηση ήταν εμφανής. Στους 19 μήνες και στα 2 έτη, περίμετρος κεφαλής 42 εκ. (πολύ κάτω από 3η), ύψος 75,5 εκ. (ελαφρώς κάτω από 3η), βάρος 9 κιλά (ελαφρώς κάτω από 3η). Σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση (δεν κάθεται ούτε μιλά).
Χρωμοσωμική και Μοριακή Ανάλυση
Αναλύθηκαν μεταφασικά χρωμοσώματα από λεμφοκύτταρα με G-banding υψηλής ανάλυσης (550-650 ζώνες), φυσιολογικός γυναικείος καρυότυπος (46,XX). Η μοριακή ανάλυση του MECP2 ήταν φυσιολογική. Η array-CGH ανίχνευσε διαγραφή 4,09 Mb στην περιοχή 14q12 (chr14:25,843,560-29,938,629), που περιλαμβάνει τα FOXG1 και NOVA1. Το αποτέλεσμα επιβεβαιώθηκε με FISH. Εξετάστηκαν και οι γονείς με FISH, χωρίς ανίχνευση αναδιάταξης.
Συζήτηση
Η συγγενής παραλλαγή FOXG1 του συνδρόμου Rett περιγράφεται ως διακριτός φαινότυπος (“σύνδρομο FOXG1”): επιληπτικο-δυσκινητική αναπτυξιακή εγκεφαλοπάθεια με στοιχεία κλασικού Rett, αλλά με πρώιμη έναρξη. Κύρια χαρακτηριστικά: μεταγεννητική μικροκεφαλία, σοβαρή αναπτυξιακή καθυστέρηση, έλλειψη ομιλίας, υποτονία, δυσκινησία, υποπλασία μεσολοβίου. Άλλα: στραβισμός, δυσκολίες σίτισης, βρουξισμός, επιληπτικές κρίσεις.
Η παρούσα μελέτη περιγράφει νέα διαγραφή FOXG1 και NOVA1. Η ασθενής πληροί μόνο ορισμένα διαγνωστικά κριτήρια για άτυπο Rett: ήπια δυσμορφία προσώπου, δυσκολίες σίτισης, σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση, μεταγεννητική μικροκεφαλία, επιληπτικές κρίσεις, εστιακή εγκεφαλική δυσλειτουργία, στραβισμός, υπερτονία. Η διαγραφή 4,09 Mb περιλαμβάνει μόνο τα FOXG1 και NOVA1, και τα δύο εκφράζονται έντονα στον εγκέφαλο κατά την οντογένεση. Οι φαινότυποι διαφέρουν ανάλογα με το ποια γονίδια περιλαμβάνονται στη διαγραφή ή μετάλλαξη. Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις παρουσιάζουν μικροκεφαλία, δυσκινησία, έλλειψη ομιλίας, επιληπτικές κρίσεις και αναπτυξιακή καθυστέρηση, αλλά η υποτονία και η υποπλασία μεσολοβίου δεν είναι πάντα παρούσες. Στην παρούσα περίπτωση, η ασθενής είχε προοδευτική υπερτονία.
Το FOXG1 κωδικοποιεί μεταγραφικό παράγοντα με δραστηριότητα καταστολέα, σημαντικό για την ανάπτυξη του πρόσθιου εγκεφάλου. Η μεταγεννητική μικροκεφαλία είναι συχνό χαρακτηριστικό του συνδρόμου FOXG1. Σε περιπτώσεις διπλασιασμού του FOXG1, δεν παρατηρείται μικροκεφαλία, υποδηλώνοντας ότι ο φαινότυπος εξαρτάται από τη δοσολογία του γονιδίου. Το γειτονικό γονίδιο PRKD1 έχει αναφερθεί ότι εμπλέκεται στη ρύθμιση της έκφρασης του FOXG1.
Το NOVA1 κωδικοποιεί πρωτεΐνη δέσμευσης RNA, ειδική για νευρώνες. Παρά τον σημαντικό του ρόλο, δεν έχει συσχετιστεί με ανθρώπινο φαινότυπο. Δεν είναι σαφές αν η απώλεια NOVA1 επηρεάζει τον φαινότυπο της ασθενούς ή αν δρα συνεργιστικά με το FOXG1. Επίσης, δεν μπορεί να προσδιοριστεί αν η εξωσωματική γονιμοποίηση συνέβαλε στη μικροδιαγραφή.
Συμπέρασμα
Παρουσιάζουμε μια ασθενή με χαρακτηριστικά συμβατά με τη συγγενή παραλλαγή του συνδρόμου Rett και μοναδική διαγραφή που περιλαμβάνει μόνο τα FOXG1 και NOVA1. Η μακροχρόνια κλινική παρακολούθηση θα βοηθήσει στην καλύτερη κατανόηση του ρόλου αυτών των γονιδίων.
Συντομογραφίες:
CGH: συγκριτική υβριδοποίηση γονιδιωματικών μικροσυστοιχιών, EEG: ηλεκτροεγκεφαλογράφημα, ICSI: ενδοκυτταροπλασματική έγχυση σπερματοζωαρίου, IVF: εξωσωματική γονιμοποίηση, MRI: μαγνητική τομογραφία, PHA: φυτοαιμοσυγκολλητίνη, RTT: σύνδρομο Rett
